La prevalencia de personas inmunes cambia el valor predictivo de la medida

En el artículo anterior acabamos escribiendo una tabla donde podía apreciarse el enorme cambio que tenía el valor predictivo positivo (PPV) conforme iba aumentando la cantidad de gente infectada en la población (o prevalencia de la enfermedad).

Otra forma de verlo es de forma gráfica usando una calculadora de inferencia estadística:

Fuente: Adaptada y comentada a partir de la calculadora del Bayesian Clinical Diagnostic Model,© 2016 – 2020 Kennis Research

La curva azul en la gráfica de la derecha es el Valor Predictivo Positivo (PPV en inglés), de manera que como vemos en el ejemplo del artículo anterior, cuando casi nadie es inmune, la probabilidad de ser inmune, aunque la prueba salga positiva, era muy baja. Después, cuando un porcentaje apreciable de la población está inmunizado, el PPV ya es alto y por tanto la sensibilidad del método de medida es la que manda, siempre que la especificidad siga siendo bastante alta.

Hay dos motivos que se me ocurren y que son relevantes para nuestra discusión de por qué es importante, disponer de una estimación fiable de cuál es la prevalencia de la enfermedad (o de la inmunidad en este caso):

  1. Para saber la efectividad de nuestros sistemas de medida de manera que podamos llevar a cabo el desconfinamiento como discutimos en el artículo anterior.
  2. Para poder evaluar con el tiempo cuanto tiempo dura la inmunidad, lo que es importante para los modelos a largo plazo y para las medidas de vacunación, aunque sea parcial que se hayan de considerar.
¿Cuál es el límite práctico para que un método de diagnóstico rápido nos pueda ser útil?

Si tomamos el ejemplo de las pruebas rápidas chinas de antígenos, que tenían una sensibilidad real del 30%, ¿por qué se descartaron? Aunque no he encontrado información de que le pasaba a la especificidad real, vamos a suponer que si originalmente era del 100% y dada la naturaleza del principio de medición (presencia de antígenos), ésta pasó a ser del 80%, dado que la producción de antígenos no es específica del COVID-19 sino una respuesta genérica del sistema inmunitario.

Fuente: Adaptada y comentada a partir de la calculadora del Bayesian Clinical Diagnostic Model,© 2016 – 2020 Kennis Research

Y eso es lo que está tratando de determinar el Ministerio de Sanidad juntamente con el Instituto de Salud Carlos III. Han comenzado un estudio de seroprevalencia del covid-19, con una muestra aleatoria proporcional a la población de  cada provincia, con un mínimo de 600 personas por provincia, en la que se han seleccionado 39.000 hogares, con unas 60.000 personas. Además de un diagnóstico rápido (con una sensibilidad teórica del 80%), se realizará una extracción de sangre a estas personas (la participación es voluntaria) y la cumplimentación de un cuestionario de síntomas, de manera que se podrá determinar tanto la seroprevalencia como la sensibilidad y especificidad real de las pruebas rápidas. Parece que los estudios internos de seroprevalencia sobre inmunidad que han hecho algunos hospitales entre su personal sanitario directamente en contacto con los infectados están arrojando unas tasas de inmunidad en torno al 3%-5% mucho menores de lo esperado ya que se trata de personal permanentemente expuesto, por lo que la población en general podría estar bien por debajo del 1%, aunque las cifras pueden variar terriblemente según países y poblaciones.

Además, la intención es realizar varias visitas en el tiempo a esos hogares para saber la evolución de la inmunidad en el tiempo, aspecto clase para ir regulando las actuaciones conforme pasen las semanas de desconfinamiento.

¿Sería efectivo un cribado de la población?

De acuerdo con la Wikipedia, un cribado es una estrategia de medicina, aplicada sobre una población para detectar una enfermedad en individuos sin signos o síntomas de esa enfermedad. La intención del cribado es identificar enfermedades de manera temprana dentro de una comunidad. Esto permite la rápida gestión e intervención con la esperanza de que se reduzcan los efectos (dolor, fallecimiento) provocados por la enfermedad

Para utilizar este tipo de pruebas como herramienta de cribado hemos de comprobar si se cumplen los llamados criterios de Frame y Carlson:

  1. Que la enfermedad buscada sea una causa común de morbimortalidad (enfermedad prevalente)
  2. Que sea detectable en etapa presintomática.
  3. El tratamiento temprano debe ser mejor que en la etapa sintomática.
  4. El daño potencial de la intervención debe ser menor que en el tratamiento no precoz.
  5. Las pruebas diagnósticas deben ser efectivas y eficaces (sensibilidad y especificidad aceptables).

Pasemos a examinarlos uno a uno:

  1. El covid-19 es una enfermedad prevalente

Sobre esto no hay ninguna duda, ya que se ha de tener en cuenta que las prevalencias de las enfermedades son casi siempre bajas al menos a los ojos del público en general (lo contrario querría decir que está infectándose un porcentaje muy apreciable de la población). Como muestra de esto, se reproduce la siguiente portada del diario El País, del día 30 de marzo de 2020:

Sobran las palabras, esta claro que el primer criterio de Frame y Carlson se cumple. Si no se cumpliera, detectar personas inmunes al COVID-19 sería como buscar una aguja en un pajar.

2. El covid-19 es detectable en etapa presintomática

Como se puede ver en la siguiente gráfica, la única prueba diagnóstica que permite la detección asintomática es la PCR, que por sus características está descartada como prueba rápida.

Fuente: adaptada de SEMIC

Las pruebas de antígenos si se hacen junto con la PCR mejoran la sensibilidad conjunta de la detección, pero las rápidas por el momento no son fiables.

Fuente: adaptado de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria

Eso sí, las pruebas de anticuerpos pueden servirnos para detectar personas asintomáticas que se encuentren en la fase aguda de la enfermedad (>7días desde el contagio), presenten o no síntomas, como puede observarse en la figura anterior de las gráficas, pero en este caso, aunque podamos confinarlas no habremos prevenido la transmisión de la infección.

La única prueba que parece tener una capacidad de detección diagnóstica suficiente en este periodo (en el límite) es la PCR combinada con la prueba de antígenos totales (Ac), que alcanza una sensibilidad media del 78,7%, pero con una varianza relativamente grande de casi ±10% y nuevamente sobre poblaciones pequeñas (n=173), por lo que habría que ver su sensibilidad real a la población en general. El problema es que la PCR es una prueba de laboratorio y la de antígenos sólo parece ser fiable cuando se realiza en laboratorio con la muestra obtenida, pero no como prueba rápida.

Por su parte las pruebas basadas en anticuerpos todas son posteriores a la aparición de síntomas.

En resumen, salvo que podamos disponer de pruebas de antígenos o moleculares (con edición genética CRISPR) con una sensibilidad y precisión aceptables, no se cumple el criterio para que pueda ser considerado un cribado.

3.El tratamiento temprano es mejor que en la etapa sintomática

Bueno esto realmente es un tema puramente médico, por lo que no estoy capacitado para responder a esta pregunta de forma precisa, pero dado que no existen aún vacunas efectivas, ni tan siquiera parcialmente efectivas, me atrevería a asegurar que al menos el tratamiento temprano (asintomático) no es peor que en la etapa asintomática. Así que podríamos decir, que, como mínimo, este criterio es neutro en este caso.

4. El daño potencial de la intervención debe ser menor que en el tratamiento no precoz.

Si hablamos de las pruebas rápidas de anticuerpos, la intervención, es decir la prueba, se limita a un pequeño pinchazo en el dedo y poco más como se describe en la siguiente figura, por lo que podemos concluir que este criterio también se cumple.

Sistema diagnóstico rápido (fuente: biogen.es)

5. Las pruebas diagnósticas deben ser efectivas y eficaces

Si asumimos, por ejemplo, que un umbral mínimo de valor predictivo positivo puede ser 80% para que la monitorización sea eficaz, entonces con la prueba de IgM/IgG de la figura anterior, que tiene tanto una especificidad y una sensibilidad muy buenas o excelentes, necesitaríamos que la prevalencia de la inmunidad en la población fuera del 20%, es decir, simplificando y redondeando 9,4 millones de personas infectadas en España. Y por los datos recientes que se manejan a partir de muchas más pruebas realizadas, los porcentajes de población inmunizada están entre el 3-5% o, posiblemente, menos.

Fuente: Adaptada y comentada a partir de la calculadora del Bayesian Clinical Diagnostic Model,© 2016 – 2020 Kennis Research

Por lo tanto, se necesitaría un método de detección muy barato (<3-9€/muestra), rápido y simple y suficientemente sensible para poder usarlo como herramienta de cribado que nos permitiera detectar a la gente antes de entrar en fase de transmisibilidad infecciosa para poder aislarla y hacer pruebas a aquellas personas que conviven con ella o que hubieran podido estar cerca. Pero para ser realmente efectivos deberíamos ser capaces de medir centenares de miles o incluso millones de personas cada día. Y esto podría tener un coste muy grande, pero asumible. Si, por ejemplo, todos los españoles se hicieran 10 pruebas a la largo de los próximos  seis meses, a un coste de 3€/prueba, costaría algo más de 1.400 millones de euros, frente a los 73.000 M€ que el Banco de España cifra el coste del rescate financiero de 2008 deducido lo ya recuperado, es decir 2% aproximadamente, o el 6% si el coste de cada prueba sólo se pudiera rebajar a 9€.

Por lo tanto, es importante trabajar en esa línea y ya hay iniciativas en ese sentido en EEUU con un esquema centralizado de realización de pruebas, que aumente notablemente la capacidad de determinados secuenciadores de ADN de laboratorios, de manera que fueran capaces de hacer cientos de miles de muestras al día. Así, Alemania, que de momento está conteniendo mejor que España la epidemia, a pesar de tener una población el doble que la española, cada semana está haciendo 300.000-400.000 pruebas a través de una red de 161 laboratorios. Realmente habría que aumentar un orden de magnitud (x10) la capacidad de hacer pruebas, de las que sólo un 7,5% ha dado positivo al covid-19 (lo cual es consiste con nuestra estimación de que el 3-5% sería inmunes, porque no todos los infectados son inmunes, al menos quienes aún no han desarrollado anticuerpos y el 14% que cursan de forma severa o crítica). En España una estrategia de este tipo debería llegar a realizar 1.500.000-2.000.000 pruebas/día en básicamente todos los laboratorios disponibles en el país. Y es posible que este reto -ambicioso-, pueda estar al alcance de los EEUU, China o Alemania, pero para el caso de España simplemente no hay capacidad industrial para conseguirlo. Décadas de desindustrialización y deslocalización a China y otros países de bajos costes salariales, la apuesta indisimulada por el sector servicios de bajo valor añadido, la construcción y el turismo, han puesto este objetivo fuera de nuestro alcance (si es que alguna vez lo estuvo).

La otra manera de hacer pruebas de forma masiva sería de forma descentralizada mediante pruebas en casa hechas por cada persona. Por lo que, en nuestro caso, cualquier solución tiene que ser, necesariamente, descentralizada. En este sentido, el problema además de la precisión de la prueba en sí, está también en la calidad de la muestra y el manejo por parte del público sin conocimientos especializados.

En conclusión, con los kits de diagnóstico rápido existentes no es posible hacer un cribado porque no se cumple el criterio Nº 2, pero aún podríamos hacer un muestreo masivo, aunque presente incertidumbres importantes, ¿puede ayudarnos la IA a poner orden a todo esto?

Si no se que más puedo hacer para poder medir la inmunidad de la población, ¿qué puedo hacer? Pues….puedes usar la IA.

Manejando la incertidumbre con la IA

Supongamos que, de alguna manera, conseguimos una prueba serológica rápida (<30min) o incluso una prueba de antígenos, con una sensibilidad real regular, pero aún útil, digamos entorno al 70% y una especificidad real relativamente baja pero nuevamente aún útil de, digamos, el 80%.

Es decir, que nos encontramos en el siguiente punto, por lo que se refiere a la prueba:

Fuente: Adaptada y comentada a partir de la calculadora del Bayesian Clinical Diagnostic Model,© 2016 – 2020 Kennis Research

Esto querría decir que la probabilidad de ser inmune al COVID-19 si sale positiva la prueba, es decir la  PPV=P(inmune/+), con un prevalencia del 4,6% de la población sería del 13,64% y la probabilidad de no ser inmune si sale negativa, es decir la NPV= P(No inmune/-) = 97,44%, por lo que, a pesar de todo, sería una herramienta adecuada para señalar quien no es inmune a los efectos de las medidas de desconfinamiento. Este sistema de medida tendría un NPV aceptable (digamos de al menos el 80%) si la prevalencia de la inmunidad fuera del 39,8%, por lo que ya estaríamos en un escenario relativamente cercano al de inmunidad colectiva y este procedimiento dejaría de ser apropiado.

Si además la prueba fuera de antígenos, en vez de anticuerpos o bien alguna de tipo molecular, de detección genética mediante CRISPR, como la prueba de la siguiente figura:

Fuente: MIT technology Review. A demonstration of genetic testing using CRISPR. Researchers at the Broad Institute hope to adapt the technology as an at-home test for covid-19.

En este último caso sí podríamos hacer un cribado, porque estas pruebas pueden detectar pacientes presintomáticos (además claro está de los asintomáticos que han superado la fase previa a la aparición de síntomas).

Pero vamos a suponer, por el momento, que conseguimos disponer de pruebas de anticuerpos por millones y a 9€/prueba, para hacer en casa con un pinchazo del dedo y una sensibilidad y especificidad regulares, como la que hemos indicado anteriormente.

¿Cuál es la cosa que todos tenemos y que saben usar las personas de casi todas las edades?…. Un teléfono móvil.

Y hoy, los modelos más simples son ordenadores potentes dotados de dos cámaras (una por cada lado del teléfono), micrófono y altavoces y una conexión Bluetooh, Wifi y naturalmente 4G. Además, todos los móviles tienen calendario con alarmas y memoria de almacenamiento.

Así que todo el mundo podría instalarse (de manera voluntaria) una aplicación de evaluación médica primaria sobre el COVID-19, que permitiera realizar las siguientes funciones, a través de un sistema de guiado:

  1. Hacer una fotografía del resultado de la prueba rápida.
  2. Grabar la tos, con el micrófono (si se tiene tos)
  3. Rellenar un cuestionario de síntomas

Además, todo el mundo tiene en casa un termómetro digital (aunque sea aislado, sin conexión de ningún tipo a un ordenador u otro dispositivo).

Como añadido al sistema básico anterior y a fin de automatizar en lo posible tareas de manera que se facilite a la población la auto-realización del control de su salud, se podría incluir la conexión de esta aplicación de salud a un reloj deportivo que mucha gente también tiene en su casa gracias a la prevalencia (ésta, sí muy grande) del fenómeno social del running (lo que viene ser el castizo correr de toda la vida). Casi todos los modelos dan la frecuencia cardiaca de una manera suficientemente precisa, mientras que sólo algunos modelos dan la temperatura, aunque la precisión suele ser de ±0,5ºC, lo que es un poco basto, pero podría servir como primera aproximación a la temperatura corporal (lo ideal sería ±0,1ºC, así que probablemente la próxima generación de relojes deportivos ya cumplirán estos requisitos).

Algunos modelos de reloj tienen oxímetro de pulso, para medir la saturación de oxígeno en sangre lo cual es un dato importante, Y otras personas que no hacen deporte tienen algún dispositivo para medir la frecuencia cardiaca que no en pocas ocasiones puede medir también la saturación de oxígeno que han comprado en farmacias o grandes almacenes.

En principio, todo el mundo tiene en casa todo lo necesario para poder montar un sistema de autoevaluación primaria de su salud basado en IA y en su teléfono móvil, para hacer ciertas predicciones básicas en relación con el COVID-19. La única pieza que falta es la de una prueba relativamente sensible y específica y barata, pero ya hay muchos laboratorios y gobiernos detrás de ella como se ha comentado, por lo que probablemente para el verano o más probablemente en otoño, pudiéramos tener algún método de medida que cumpliera los requisitos necesarios que hemos examinado anteriormente.

Y ahora que sabemos lo que necesitamos, en el próximo artículo exploraremos qué técnicas de IA podremos utilizar para implementar un asistente personal, que eso sí, deberá ser entrenado y modelizado por las autoridades sanitarias. Y, por fin, podremos hablar ya más de lo que más nos gusta en Crónicas de un humano en la era digital: de Inteligencia Artificial.

Posted by santiago

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